Nature：破解癌细胞化疗耐药新机制，一作已回国加入中国科学院

活性氧（ROS）是包括癌症以及神经退行性疾病在内的人类病理的基础。然而，通过其半胱氨酸残基感知活性氧水平并调节其生成的蛋白质，目前仍不明确。

最近，国际顶尖学术期刊 Nature 发表了一项突破性研究，揭示了癌细胞感知氧化应激的全新机制——VPS35 蛋白通过感知活性氧（ROS）信号调控线粒体功能，最终决定癌细胞对化疗药物的生死抉择。

这项发现不仅刷新了科学界对细胞信号传递的认知，更为破解卵巢癌等恶性肿瘤的耐药难题提供了全新靶点。

该研究以Oxidation of retromer complex controls mitochondrial translation 为题，于 2025年3月26日发表在了 Nature 期刊，该研究发现了细胞内的活性氧（ROS）水平通过 VPS35 传递至质膜，从而调节线粒体翻译，将细胞质中的活性氧感知与线粒体中的活性氧生成联系起来。

张俊兵博士为论文第一作者兼共同通讯作者，张俊兵博士已于2025年2月加入中国科学院上海营养与健康研究所，任研究员。

活性氧：癌细胞的双刃剑

活性氧（ROS）如同细胞内的化学信使，低浓度时促进细胞增殖，过量时则引发 DNA 损伤。线粒体作为细胞的“发电厂”，正是活性氧的主要产地。传统观点认为，抗癌药物通过升高活性氧水平杀死癌细胞，但这项最新研究发现：某些癌细胞竟能通过主动调低线粒体活性来化解药物攻击！

关键突破：研究团队通过系统性碱基编辑和计算筛选，对 25000 多个蛋白质的半胱氨酸位点进行系统性筛选，最终锁定逆转运复合体（retromer complex）核心蛋白 VPS35 的两个关键氧化感应位点——C653 和 C673。

VPS35：细胞内的氧化警报器

当细胞内过氧化氢（H₂O₂）水平升高时：

1、警报触发： H₂O₂ 使 VPS35 的 C653/C673 位点发生修饰；

2、系统解体： 氧化后的 VPS35 无法维持逆转运复合体结构，导致这个复合体分崩离析；

3、运输中断： 逆转运复合体底物 SLC7A1 无法抵达细胞膜，切断精氨酸供应；

4、能量调控： 线粒体翻译停工，活性氧产量骤降，癌细胞进入低耗能保护模式。

破解卵巢癌耐药密码

研究团队通过对临床数据的进一步分析发现：

预后指标： VPS35 高表达的卵巢癌患者铂类药物敏感期延长 6.8 个月；

耐药模型： 人为降低 VPS35 水平或模拟其氧化状态，癌细胞对顺铂耐药性提升 15 倍；

分子证据： 铂类耐药复发的肿瘤组织中，VPS35 表达量普遍低于初治肿瘤。

机制揭秘：通过“线粒体翻译减速→活性氧生成减少→药物杀伤失效”的级联反应，癌细胞成功构筑起耐药防线。这解释了为何传统抗氧化疗法在某些场景下适得其反。

改写抗癌策略的新曙光

这项研究发现了细胞质到线粒体的全新活性氧信号通路，表明了线粒体翻译速率可作为动态调控靶点，提示了联合抑制 VPS35 氧化通路可能增强化疗敏感性。

在此基础上，我们可以开发针对 VPS35 氧化位点的小分子抑制剂、建立线粒体翻译活性检测的临床评估体系，探索“代谢重编程+化疗”的联合治疗方案。

这项研究犹如为抗癌战争点亮了新的战略地图。当我们破解了癌细胞通过“氧化警报系统”逃逸杀伤的密码，距离精准瓦解肿瘤耐药防线又近了一步。或许在不远的未来，通过调控这个精妙的分子开关，我们就能让更多化疗药物面对癌细胞重新亮剑。

张俊兵，于山东大学生命科学学院获得学士和硕士学位，2019年于北京生命科学研究所获得博士学位，2019-2024年在哈佛大学医学院麻省总医院进行博士后研究，此后在哈佛大学任讲师，2025年2月加入中国科学院上海营养与健康研究所，任研究员，建立细胞代谢与疾病干预实验室。